HPV属乳多空病毒科A亚群，是无包膜的具有嗜上皮性的双链环状DNA病毒，主要侵犯皮肤及黏膜鳞状上皮。研究发现，90%的宫颈癌与高危型HPV持续感染密切相关，其中HPV16、18型相关度最高。宫颈癌在全球女性恶性肿瘤发病率种排名第4，在15-44岁女性恶行肿瘤发病率中高达第二^[1]，是女性生殖系统最常见的恶行肿瘤，每年全球约有53万例的初诊宫颈癌病例，其中约有13万例是中国人^[2]。因此，研究HPV致癌免疫机制及其相关免疫治疗研究尤为重要。

1. HPV致癌机理

HPV可以通过微小的皮肤损伤进入到上皮基低细胞中，在这些上皮基地细胞中检测到HPV DNA，没有检测到病毒衣壳蛋白，这表明在某些条件下HPV DNA通过目前尚未明确的机制随机整合到宿主细胞基因组中，随后干扰E2基因的表达，进一步抑制P53和pRB，促使感染细胞发生癌变^[3]。据报道，HPV感染细胞后诱发感染细胞癌变主要通过以下几种机制：宿主细胞基因组中病毒DNA的整合、E2基因缺失或沉默、E6和E7基因中过表达、E5蛋白作为癌蛋白参与HPV感染细胞癌变^[4]。其中，E6蛋白可以与p53基因结合，从而导致染色体的不稳定性，阻碍细胞凋亡，最终导致细胞永生化；E7蛋白与Rb蛋白结合，激活Rb蛋白相关蛋白，使细胞周期蛋白E和A活化，并阻碍细胞周期依赖性抑制因子，同样可以导致细胞永生化。在p53基因突变细胞中，E7蛋白可以起到空凋亡作用。因此，HPV16和HPV18的E6、E7基因已被确认为潜在的病毒致癌基因，成为免疫治疗的重要靶点。

2. HPV E6/E7治疗性疫苗研究进展

HPV的E6和E7属于致癌蛋白，在感染细胞中持续表达，能刺激宫颈上皮细胞恶性转化。目前，有大量研究将各种形式的E6和E7抗原递送到抗原提呈细胞，诱导抗原特异性免疫应答，旨在分别激活HPV抗原特异性CD8⁺CTL反应和CD4⁺辅助T细胞反应，对表达E6和E7蛋白的细胞进行识别和杀伤，达到清除病毒和感染细胞的效果。

针对HPV治疗性疫苗，根据载体不同分为DNA疫苗、亚单位疫苗、活载体疫苗、树突状细胞疫苗等。围绕HPV E6和E7的多款治疗型疫苗先后进入临床验证，大量报道显示通过HPV E6和E7蛋白治疗，患者出现显著的免疫应答，具体见下表1^[5]。

3. HPV MHC-1 Tetramer助力宫颈癌免疫治疗研究

CD8+T细胞上表达的T细胞受体（TCR）可以特异性识别MHC-抗原肽复合物，并与其结合，进而直接攻击并杀伤病原感染细胞、癌细胞等靶细胞。基于上述原理， Altman 等（1996年）使用MHC-抗原肽复合物形成的四聚体试剂，成功地利用流式细胞仪在单个细胞水平上对特异性T 细胞进行了检测。与传统的通过检测细胞因子、细胞毒性活性等间接检测方式不同，该技术不仅可以直接检测和分离抗原特异性T 细胞，也可以实现对其功能与表型等的详细分析，成为CTL细胞免疫应答监测的金标准，可在肿瘤免疫治疗领域广泛应用。

广州好芝生物科技有限公司研发团队结合HPV16/18 E6和E7蛋白表位肽研究最新成果，采用最新的抗原表位肽预测算法，针对中国人群高频HLA-A*0201/1101/2402，设计开发了相应的 MHC-I Tetramer，旨在助力HPV治疗性疫苗、TCR-T等免疫治疗产品研发及治疗后临床疗效评估。

参考文献：

[1] Jimenez A.M., Moulick A., Bhowmick S., et al. One-step detection of human Papilloma viral infection using quantum dot-nucleotide interaction specificity. Talanta, 2019, 205: 120111

[2] Murillo R., Ordonez-Reyes C. Human papillomavirus( HPV) vaccination: from clinical studies to immunization programs. Int J Gynecol Cancer, 2019, 29 ( 8): 1317－1326．

[3] Warburton A., Redmond C.J., Dooley K.E., et al.HPV integration hijacks and multimerizes a cellular enhancer to generate a viral-cellular super-enhancer that drives high viral oncogene expression［J］．PLoS Genet，2018，14( 1) : e1007179．

[4] Szymonowicz K.A.,Chen J.J. Biological and clinical aspects of HPV-related cancers. Cancer Biol Med 2020:2095-3941

[5] 黄诗雯、宋硕、王致萍等. 人乳头瘤病毒治疗性疫苗的研究进展. 病毒学报，2020，第36卷，第2期